Động vật cần oxy để chuyển đổi thức ăn thành năng lượng hữu ích. Tầm quan trọng cơ bản của oxy đã được hiểu trong nhiều thế kỷ, nhưng làm thế nào các tế bào thích nghi với sự thay đổi nồng độ oxy từ lâu vẫn chưa được biết đến.
William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe và Gregg L. Semenza đã khám phá ra cách các tế bào có thể cảm nhận và thích nghi với việc thay đổi lượng oxy có sẵn.
Họ đã xác định cỗ máy phân tử điều chỉnh hoạt động của gen để đáp ứng với mức độ oxy khác nhau.
Những khám phá tinh tế của những người đoạt giải Nobel năm nay, đã tiết lộ cơ chế cho một trong những quá trình thích nghi thiết yếu nhất của cuộc sống.
Họ đã thiết lập cơ sở cho sự hiểu biết của chúng ta về mức độ oxy ảnh hưởng đến chuyển hóa tế bào và chức năng sinh lý.
Những khám phá của họ cũng đã mở đường cho những chiến lược mới đầy hứa hẹn để chống lại bệnh thiếu máu, ung thư và nhiều bệnh khác.
Sự quan trọng của oxy
Oxy, với công thức O2, chiếm khoảng 1/5 bầu khí quyển của Trái đất. Oxy rất cần thiết cho đời sống động vật: nó được sử dụng bởi ty thể có trong hầu hết các tế bào động vật, để chuyển đổi thức ăn thành năng lượng hữu ích.
Otto Warburg, người nhận giải thưởng Nobel về sinh lý học hoặc y học năm 1931, tiết lộ rằng việc chuyển đổi này là một quá trình enzyme.
Trong quá trình tiến hóa, các cơ chế được phát triển để đảm bảo cung cấp đủ oxy cho các mô và tế bào. Động mạch cảnh của cơ thể, liền kề với các mạch máu lớn ở hai bên cổ, chứa các tế bào chuyên biệt cảm nhận mức oxy của máu.
Giải thưởng Nobel về y học năm 1938 cho Corneille Heymans, đã trao giải cho những khám phá cho thấy cảm giác oxy trong máu qua cơ thể động mạch cảnh kiểm soát nhịp hô hấp của chúng ta bằng cách giao tiếp trực tiếp với não.
HIF: yếu tố gây thiếu oxy
Ngoài việc thích ứng nhanh của cơ thể do carotid (động mạch cảnh chung) kiểm soát với mức oxy thấp (thiếu oxy), còn có những điều chỉnh sinh lý cơ bản khác.
Một phản ứng sinh lý quan trọng đối với tình trạng thiếu oxy là sự gia tăng nồng độ hormone erythropoietin (gọi tắt là EPO), dẫn đến tăng sản xuất hồng cầu.
Tầm quan trọng của việc kiểm soát nội tiết của hồng cầu đã được biết đến vào đầu thế kỷ 20, nhưng quá trình này được kiểm soát bởi O2 vẫn còn là một bí ẩn.
Gregg Semenza đã nghiên cứu gen EPO và cách nó được điều chỉnh bằng cách thay đổi nồng độ oxy.
Bằng cách sử dụng chuột biến đổi gen, các phân đoạn DNA cụ thể nằm bên cạnh gen EPO đã được hiển thị để làm trung gian cho phản ứng với tình trạng thiếu oxy.
Peter Ratcliffe cũng đã nghiên cứu khả năng phụ thuộc O2 của gen EPO và cả hai nhóm nghiên cứu đều phát hiện ra rằng cơ chế cảm nhận oxy có mặt trong hầu hết tất cả các mô, không chỉ trong các tế bào thận nơi EPO thường được sản xuất.
Đây là những phát hiện quan trọng cho thấy cơ chế này nói chung và hoạt động ở nhiều loại tế bào khác nhau.
Semenza muốn xác định các thành phần tế bào làm trung gian cho phản ứng này. Trong các tế bào gan nuôi cấy, ông đã phát hiện ra một phức hợp protein liên kết với đoạn DNA được xác định theo cách phụ thuộc oxy.
Ông gọi phức hợp này là yếu tố gây thiếu oxy (gọi tắt là HIF). Những nỗ lực mở rộng để tinh chế phức hợp HIF bắt đầu và vào năm 1995, Semenza đã có thể công bố một số phát hiện quan trọng của mình, bao gồm cả việc xác định các gen mã hóa HIF.
HIF được tìm thấy bao gồm hai protein liên kết DNA khác nhau, được gọi là các yếu tố phiên mã, hiện được đặt tên là HIF-1α và ARNT.
Bây giờ các nhà nghiên cứu có thể bắt đầu giải câu đố, cho phép họ hiểu những thành phần bổ sung nào có liên quan và cách thức hoạt động của cỗ máy.
VHL: một yếu tố bất ngờ
Khi nồng độ oxy cao, các tế bào chứa rất ít HIF-1α. Tuy nhiên, khi nồng độ oxy thấp, lượng HIF-1α tăng lên để nó có thể liên kết và do đó điều chỉnh gen EPO cũng như các gen khác có các đoạn DNA gắn HIF.
Một số nhóm nghiên cứu cho thấy HIF-1α, thường bị suy thoái nhanh chóng, được bảo vệ khỏi sự suy thoái trong tình trạng thiếu oxy.
Ở mức oxy bình thường, một cỗ máy di động được gọi là proteasome, được công nhận bởi giải thưởng Nobel về hóa học năm 2004 cho Aaron Ciechanover, Avram Hershko và Irwin Rose, làm suy giảm HIF-1α.
Trong điều kiện như vậy một peptide nhỏ, ubiquitin, được thêm vào protein HIF-1α. Ubiquitin có chức năng như một thẻ cho các protein được định sẵn cho sự xuống cấp trong proteasome.
Làm thế nào ubiquitin liên kết với HIF-1α theo cách phụ thuộc oxy vẫn là một câu hỏi lớn.
Câu trả lời đến từ một hướng bất ngờ. Gần như cùng lúc với Semenza và Ratcliffe đang tìm hiểu về gen EPO, nhà nghiên cứu ung thư William Kaelin, Jr. đang nghiên cứu một hội chứng di truyền, bệnh von Hippel-Lindau (gọi tắt là bệnh VHL).
Bệnh di truyền này dẫn đến tăng đáng kể nguy cơ mắc một số bệnh ung thư trong các gia đình có đột biến VHL di truyền. Kaelin đã chỉ ra rằng gen VHL mã hóa một loại protein ngăn ngừa sự tấn công của bệnh ung thư.
Kaelin cũng chỉ ra rằng các tế bào ung thư thiếu một gen VHL chức năng biểu hiện mức độ cao của các gen bị thiếu oxy điều hòa; nhưng khi gen VHL được đưa vào tế bào ung thư, mức độ bình thường đã được phục hồi.
Đây là một manh mối quan trọng cho thấy VHL bằng cách nào đó có liên quan đến việc kiểm soát các phản ứng đối với tình trạng thiếu oxy.
Các manh mối bổ sung đến từ một số nhóm nghiên cứu cho thấy VHL là một phần của phức hợp gắn nhãn protein với ubiquitin, đánh dấu chúng cho sự xuống cấp trong proteasome.
Ratcliffe và nhóm nghiên cứu của ông sau đó đã thực hiện một khám phá quan trọng: chứng minh rằng VHL có thể tương tác vật lý với HIF-1α và cần thiết cho sự thoái hóa của nó ở mức oxy bình thường. Điều này kết hợp VHL với HIF-1α.
Oxy giúp cân bằng
Nhiều mảnh ghép đã rơi vào vị trí, nhưng điều vẫn còn thiếu là sự hiểu biết về cách các cấp O2 điều chỉnh sự tương tác giữa VHL và HIF-1α.
Việc tìm kiếm tập trung vào một phần cụ thể của protein HIF-1α được biết là rất quan trọng đối với sự thoái hóa phụ thuộc VHL, và cả Kaelin và Ratcliffe đều nghi ngờ rằng chìa khóa của cảm biến oxy (O2-sensing) nằm ở đâu đó trong miền protein này.
Năm 2001, trong hai bài báo được xuất bản đồng thời, họ đã chỉ ra rằng dưới mức oxy bình thường, các nhóm hydroxyl được thêm vào ở hai vị trí cụ thể trong HIF-1α.
Điều chỉnh protein này, được gọi là prolyl hydroxylation (sự hydroxyl hóa prolyl), cho phép VHL nhận biết và liên kết với HIF-1α và do đó giải thích mức độ oxy bình thường kiểm soát sự thoái hóa HIF-1α nhanh chóng với sự trợ giúp của các enzyme nhạy cảm với oxy (được gọi là prolyl hydroxylase ).
Nghiên cứu sâu hơn của Ratcliffe và những người khác đã xác định các hydroxylase prolyl chịu trách nhiệm.
Nó cũng cho thấy chức năng kích hoạt gen của HIF-1α được điều hòa bởi quá trình hydroxyl hóa phụ thuộc oxy.
Những người đoạt giải Nobel hiện tại đã làm sáng tỏ cơ chế cảm nhận oxy và đã chỉ ra cách thức hoạt động của nó.
Oxy hình dạng sinh lý và bệnh lý
Nhờ vào công trình đột phá của những người đoạt giải Nobel này, chúng ta biết nhiều hơn về cách các mức oxy khác nhau điều chỉnh các quá trình sinh lý cơ bản.
Cảm biến oxy cho phép các tế bào thích ứng sự trao đổi chất của chúng với mức oxy thấp: ví dụ, trong cơ bắp của chúng ta trong quá trình tập luyện cường độ cao.
Các ví dụ khác về các quá trình thích nghi được điều khiển bằng cảm biến oxy bao gồm việc tạo ra các mạch máu mới và sản xuất các tế bào hồng cầu.
Hệ thống miễn dịch của chúng ta và nhiều chức năng sinh lý khác cũng được tinh chỉnh bởi bộ máy O2-sensing.
Cảm biến oxy thậm chí đã được chứng minh là rất cần thiết trong quá trình phát triển của thai nhi, để kiểm soát sự hình thành mạch máu bình thường và sự phát triển của nhau thai.
Cảm biến oxy là trung tâm của một số lượng lớn các bệnh.
Ví dụ, bệnh nhân suy thận mãn tính thường bị thiếu máu nặng do giảm biểu hiện EPO. EPO được sản xuất bởi các tế bào trong thận và rất cần thiết để kiểm soát sự hình thành các tế bào hồng cầu, như đã giải thích ở trên.
Hơn nữa, cỗ máy điều hòa oxy có vai trò quan trọng trong bệnh ung thư. Trong các khối u, cỗ máy điều chỉnh oxy được sử dụng để kích thích sự hình thành mạch máu và định hình lại quá trình trao đổi chất để tăng sinh hiệu quả các tế bào ung thư.
Những nỗ lực không ngừng trong các phòng thí nghiệm hàn lâm và các công ty dược phẩm, hiện đang tập trung vào phát triển các loại thuốc có thể can thiệp vào các tình trạng bệnh khác nhau, bằng cách kích hoạt hoặc chặn cỗ máy cảm biến oxy.
Theo Nobelprize.org.
