Hóa học của một số loại thuốc đang thử nghiệm lâm sàng chống lại COVID-19

Một số loại thuốc như Remdesivir, Galidesivir, Favipiravir, Baricitinib và Baloxavir hiện đang được thử nghiệm lâm sàng để ứng dụng điều trị nhiễm vi-rút bao gồm các biến chứng do COVID-19. Do đó, bài viết nhỏ này nhằm mục đích trình bày khía cạnh hóa học của các phân tử thuốc nhỏ cho các ứng dụng của chúng để chống lại các bệnh do vi-rút bao gồm COVID-19.

Đôi nét

Hiện nay bệnh do coronavirus 2019 (COVID-19) đã trở thành đại dịch toàn cầu. Số người bị nhiễm vi-rút rất dễ lây lan này đang tăng nhanh và liên tục. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có loại thuốc, vắc xin hoặc kháng thể đơn dòng nào được chấp thuận để điều trị COVID-19, ngoại trừ một số ít được sử dụng trong trường hợp khẩn cấp. Do đó, việc phát triển các vắc xin hiệu quả vẫn là một tầm quan trọng sống còn. Tuy nhiên, các nhà khoa học và nhà nghiên cứu trên toàn cầu đã và đang nghiên cứu các loại thuốc chống vi-rút đã có từ trước có thể được sử dụng lại để chống lại COVID-19. 

Các phân tử thuốc nhỏ và ý nghĩa lâm sàng được báo cáo hiện nay của chúng. Ảnh: Gunjan Arora

Thuốc đầu tiên được xem xét để đánh giá là Remdesivir, cho thấy hoạt động in vitro đầy hứa hẹn chống lại một số chủng coronavirus, bao gồm SAR-CoV-2 trong tế bào Vero E6 với giá trị EC50 và EC90 tương ứng là 0,77 μM và 1,76 μM. Do đó, nó có thể là một loại thuốc tiềm năng cho coronavirus. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để đánh giá cả tính an toàn và hoạt tính chống vi-rút ở những bệnh nhân có các triệu chứng COVID-19 nhẹ – vừa và nặng. 

Thuốc thứ hai Galidesivir thể hiện hoạt tính kháng vi-rút phổ rộng chống lại hơn 20 loại vi-rút RNA và cực kỳ quan trọng trong việc điều trị chín họ vi-rút khác nhau như Flavivirus, Togavirus, Bunyavirus, Arenavirus, Paramyxovirus, Coronavirus, Phylovirus, Orthomyxovirus và Picornavirus. Thuốc hiện đang được nghiên cứu lâm sàng để điều trị bệnh do vi-rút Ebola và bệnh sốt vàng da, và cũng đã được báo cáo là có hiệu quả đối với vi rút Zika. Xem xét sự bùng phát của nhiễm coronavirus mới, các nghiên cứu gần đây đang tập trung vào việc định vị lại Galidesivir để điều trị SARS-CoV-2. 

Loại thuốc thứ ba được thảo luận trong dòng là Favipiravir. Hoạt động hiệu quả và mạnh mẽ của Favipiravir chống lại vi-rút cúm RNA làm cho nó trở thành một loại thuốc đầy hứa hẹn có thể được sử dụng cho các trường hợp nhiễm vi-rút RNA đặc biệt không thể điều trị được. Gần đây, Favipiravir cho thấy kết quả in vitro đầy hứa hẹn chống lại SAR-CoV-2 trong các nghiên cứu lâm sàng ban đầu. 

Thuốc thứ tư Baricitinib, là một loại thuốc đã được phê duyệt trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Hoạt động chống viêm của thuốc được cho là sẽ hoạt động trên dòng chảy viêm liên quan đến COVID-19. Phương thức hoạt động và các tuyến đường tổng hợp xanh của nó đã được thảo luận chi tiết. 

Thuốc cuối cùng là Baloxavir, một loại thuốc mới được phát hiện để điều trị cúm A hoặc B, đã được đưa vào dữ liệu hiện có liên quan. So với các loại thuốc khác ngăn chặn sự giải phóng vi-rút từ tế bào bị nhiễm như chất ức chế men neuraminidase, Baloxavir ức chế sự nhân lên của vi-rút cúm bằng cách ngừng tổng hợp mRNA.

Các giai đoạn thử nghiệm thuốc

Quá trình phát triển thuốc mới. Ảnh: Wix

Trong nhiều thập kỷ, sự phụ thuộc của con người vào thuốc đã trở thành điều tất yếu và không thể thay thế. Như vậy, mỗi năm có nhiều loại thuốc mới được cấp phép. Tuy nhiên, thuốc phải trải qua quá trình thử nghiệm và phân tích nghiêm ngặt để có thể bán được trên toàn cầu với mức giá kinh tế phù hợp với những bệnh nhân có độ tuổi và tình trạng sinh lý khác nhau. 

Việc thử nghiệm thuốc bao gồm thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I sử dụng một nhóm nhỏ 20–100 tình nguyện viên khỏe mạnh về tính an toàn, dược lý và hiệu quả; thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II sử dụng 100–500 bệnh nhân tình nguyện để tối ưu hóa liều lượng hiệu quả, khoảng cách liều, phân tích an toàn và phương thức phân phối như uống hoặc tiêm tĩnh mạch; thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III sử dụng 1000–5000 trên một lượng lớn bệnh nhân trên toàn cầu tại các địa điểm quốc tế khác nhau để thu thập đủ dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả cho việc cấp bằng sáng chế và cấp phép. 

Hóa học đằng sau

Remdesivir

Cấu trúc của Remdesivir

Remdesivir (C27H35N6O8P), chính thức được gọi là GS-5734, là một tác nhân kháng vi-rút phổ rộng nghiên cứu được phát triển và giới thiệu bởi Gilead Sciences với thương hiệu Veklury, là loại thuốc đầu tiên – và duy nhất cho đến nay – được FDA chấp thuận để điều trị Covid-19. Phân tử được chèn vào các gen vi-rút mới, khiến các coronavirus mới không thể tái tạo.

Nó là tiền chất của chất tương tự adenosine mẹ của nó, GS-441524. Nó là một chất ức chế RNA polymerase phụ thuộc RNA (RdRP) của vi-rút, nó có thể được sử dụng để điều trị nhiều loại nhiễm trùng do vi-rút RNA. Nó đã chứng minh hoạt tính chống lại họ Coronaviridae (ví dụ: coronavirus hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng SARS-CoV), họ Paramyxoviridae (ví dụ: vi-rút Nipah và Hendra) và họ Filoviridae (ví dụ: vi-rút Ebola). 

Lộ trình tổng hợp Remdesivir của Gilead Sciences

Remdesivir chủ yếu được thiết kế để điều trị nhiễm vi-rút Ebola, tuy nhiên, thuốc cho thấy hiệu quả kém trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III và do đó, vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu và phát triển (R & D). Gần đây, thuốc đang được chú ý nhiều và được dự đoán là có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng SARS-CoV-2.

Galidesivir

Cấu trúc của Galidesivir

Galidesivir (BCX4430) được BioCryst phát triển trong chương trình nghiên cứu kháng vi-rút phổ rộng (BSAV) nhằm mục đích tổng hợp các phương pháp điều trị qua đường tiêm và miệng phổ rộng đối với các loại vi-rút nguy hiểm cho sức khỏe con người và an ninh quốc gia. Đây là một chất tương tự adenosine trong đó nitơ ở vị trí 7 trên bazơ được thay thế bằng cacbon và oxy ở vị trí 1 trên vòng ribose được thay thế bằng nitơ. 

Galidesivir thể hiện hoạt tính kháng vi-rút phổ rộng chống lại hơn 20 loại vi-rút RNA và cực kỳ quan trọng trong việc điều trị chín họ vi-rút khác nhau, chẳng hạn như flavivirus, togavirus, bunyavirus, Arenavirus, paramyxovirus, coronavirus, phylovirus, orthomyxovirus và picornavirus. 

Đường tổng hợp trực tiếp đến BCX4430 theo bằng sáng chế Hoa Kỳ số 6458799

Thuốc hiện đang được nghiên cứu lâm sàng để điều trị bệnh do vi-rút Ebola và bệnh sốt vàng da. Gần đây, Galidesivir cũng đã được báo cáo là có hiệu quả trong các mô hình lây nhiễm do vi-rút Zika và flavivirus gây ra.

Favipiravir

Cấu trúc của Favipiravir

Favipiravir (tên hóa học: 6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide) còn được gọi là Avigan, là một loại thuốc kháng vi-rút dựa trên pyrazine được phát hiện bởi công ty Toyama Chemical Co., Ltd của Nhật Bản để điều trị vi-rút cúm. Thuốc này lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 2000 bởi Toyama Chemical (nhóm Fujifilm) và được chấp thuận cho sử dụng y tế trong năm 2014. Sau hai năm vào năm 2016 thuốc này đã được cấp phép cho công ty Dược phẩm Trung Quốc Chiết Giang Hisun và năm 2019 nó trở thành một loại thuốc generic. 

Favipiravir được phát hiện có hiệu quả chống lại nhiều loại, phân nhóm và chủng vi-rút cúm khác nhau, bao gồm cả những chủng kháng với các loại thuốc chống cúm hiện có trên thị trường. Thuốc này được phát hiện là một chất ức chế chọn lọc RNA polymerase phụ thuộc RND, nhiều loại vi-rút RNA khác như vi-rút Ebola, vi-rút West Nile, vi-rút Norwalk và vi-rút RNA gây ra bệnh sốt xuất huyết gây tử vong. Do đó, hoạt động hiệu quả và mạnh mẽ của Favipiravir chống lại vi-rút cúm RNA khiến nó trở thành một loại thuốc đầy hứa hẹn có thể được sử dụng cho các trường hợp nhiễm vi-rút RNA đặc biệt không thể điều trị được. 

Tổng hợp Favipiravir theo Guo et al. 2019

Gần đây, Favipiravir cho thấy kết quả in-vitro đầy hứa hẹn chống lại SAR-CoV-2 trong các nghiên cứu lâm sàng ban đầu, mặc dù nồng độ cao (EC50 = 61,88 μM) liều lượng thuốc được yêu cầu so với chloroquine hoặc Remoisivir. Trong một nghiên cứu, Favipiravir thể hiện hoạt tính kháng vi-rút in-vitro chống lại Covid-19 dưới 50% ở nồng độ lên đến 100 mM và ở nồng độ 21 mM trên lâm sàng ở những bệnh nhân đã dùng liều Favipiravir. 

Gần đây, dược phẩm Glenmark đã đưa ra kết quả hàng đầu của Favipiravir đối với bệnh nhân Covid-19 mức độ nhẹ đến trung bình từ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 được thực hiện trên bảy cơ sở lâm sàng ở Ấn Độ. Kết quả của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 cho thấy sự phát triển bằng số cho điểm cuối hiệu quả chính với 28,6% độ thanh thải vi-rút nhanh chóng trong tổng thể dân số.

Baricitinib

Cấu trúc của Baricitinib

Baricitinib (C16H17N7O2S), là một loại thuốc để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) ở người lớn mà bệnh không được kiểm soát tốt bằng cách sử dụng thuốc RA được gọi là yếu tố hoại tử khối u (TNF ) chất đối kháng. Tên thương hiệu của nó là Olumiant. Nó đã được thử nghiệm cho thử nghiệm giai đoạn III để điều trị COVID-19.

Ủy ban Châu Âu về các sản phẩm thuốc dùng cho người (CHMP) đã phê duyệt sử dụng Baricitinib trong điều trị RA vào tháng 2 năm 2017. Baricitinib đã được chấp thuận tại Hoa Kỳ để điều trị viêm khớp dạng thấp vào tháng 5 năm 2018.

Đường tổng hợp xanh và thân thiện với môi trường

Baloxavir

Baloxavir (B) là dạng hoạt động của tiền chất baloxavir marboxil (A). Nó được chuyển đổi hoàn toàn thành chất chuyển hóa có hoạt tính Baloxavir từ quá trình thủy phân của tiền chất baloxavir marboxil. Baloxavir ức chế sự nhân lên của vi-rút cúm bằng cách ức chế hoạt động của protein endonuclease (protein có tính axit polymerase) cần thiết cho sự nhân lên của vi rút. 

Cấu trúc của (A) Baloxavir marboxil và (B) Baloxavir

Gần đây, Baloxavir cũng đã được thử nghiệm trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 về hiệu quả lâm sàng và tính an toàn để điều trị cúm cấp tính không biến chứng. Tuy nhiên, nhức đầu, buồn nôn, viêm mũi họng, viêm phế quản và tiêu chảy được quan sát thấy là tác dụng phụ phổ biến nhất của Baloxavir trong các thử nghiệm lâm sàng. 

Phân bố thể tích (Vd) của Baloxavir là 1,180 L và nó có khoảng 93% liên kết ái lực với protein. Thời gian bán hủy và độ thanh thải của Baloxavir là 79,1h và 10.3 L / h tương ứng. Chuyển hóa Baloxavir diễn ra thông qua UGT1A3 với một ít sự tham gia của CYP3A4. Hơn nữa, sử dụng Baloxavir maraboxil đánh dấu phóng xạ được bài tiết chủ yếu qua phân (80,1%) và 14,7% qua nước tiểu. Trong khi, 3,3% bài tiết dưới dạng Baloxavir.

Tổng hợp Baloxavir Marboxil theo Okamoto Kazuya 2019

Ngoài ra còn các loại thuốc tiềm năng cũng đang trong giai đoạn nghiên cứu và phát triển để chống lại COVID-19, bạn có thể tham khảo thêm tại đây.

Triển vọng tương lai

Trong bài viết này, năm phân tử thuốc nhỏ phức tạp đầy hứa hẹn Remdesivir, Galidesivir, Favipiravir, Baricitinib và Baloxavir có tầm quan trọng lâm sàng đã được xem xét. Theo các tài liệu hiện có, triển vọng chi tiết của từng loại thuốc đã được trình bày về lịch sử, phương pháp tổng hợp và phương thức hoạt động. Nghiên cứu cho thấy rằng tất cả các loại thuốc được mô tả đã được coi là sử dụng lại để điều trị bệnh COVID-19. 

Đặc biệt Remdesivir và Favipiravir đã cho thấy hiệu quả tốt trong các thử nghiệm lâm sàng. Các loại thuốc này liên kết với RdRp của chủng SARS-CoV-2 và do đó ức chế hoạt động của virus. Do đó, những loại thuốc này có thể hữu ích cho việc điều trị. Hơn nữa, không yêu cầu các biện pháp độc tính vì những loại thuốc này đã được thử nghiệm trước đây cho các bệnh khác.

Tuy nhiên, Remdesivir chủ yếu được phát triển để điều trị nhiễm vi-rút Ebola. Hơn nữa, các kết quả lâm sàng in-vitro ban đầu cho thấy cần nồng độ Favipiravir cao so với Remedisivir để điều trị SARCoV-2. Hơn nữa, các thử nghiệm đang được tiến hành để định vị lại Galidesivir và Baricitinib để điều trị các biến chứng của Covid-19 ở bệnh nhân. Trong khi đó, Baloxavir đã được phát triển để điều trị các loại cúm khác nhau. Các loại thuốc được mô tả đã cho thấy các hoạt động kháng virus thú vị, nhưng phạm vi sửa đổi thêm vẫn cần thiết để cải thiện hiệu lực của thuốc để một loại thuốc có thể được sử dụng chống lại nhiều mục tiêu.

Bài viết đến đây là hết rồi. Hi vọng sẽ giúp ích cho các bạn phần nào trong tương lai. Lần sau nếu có ai hỏi về chủ đề này thì hãy nhớ về hóa học đằng sau chúng nhé!

Tham khảo Gunjan Arora NYTimes.

Đăng ký Bản tin
BÀI ĐĂNG MỚI

Đăng ký danh sách gửi thư của chúng tôi và nhận những nội dung thú vị và cập nhật vào hộp thư đến email của bạn.

Cảm ơn bạn đã đăng ký.

Đã xảy ra lỗi.

Share: