Benjamin List và David MacMillan được trao giải Nobel Hóa học 2021 vì đã phát triển một công cụ mới và khéo léo để xây dựng phân tử: xúc tác hữu cơ (organocatalysis). Việc sử dụng nó bao gồm nghiên cứu các loại dược phẩm mới và nó cũng giúp làm cho hóa học trở nên xanh hơn.
Đặt vấn đề
Trong quá trình xây dựng hóa học, một tình huống thường nảy sinh trong đó hai phân tử có cùng công thức hóa học có thể hình thành, giống như 2 bàn tay của chúng ta, nhưng là hình ảnh phản chiếu của nhau. Đây được gọi là đồng phân quang học.
Đồng phân quang học là đồng phân lập thể có cùng công thức hóa học và khả năng liên kết của các nguyên tử giống nhau nhưng cách sắp xếp không gian khác nhau.
Các nhà hóa học thường chỉ muốn một trong những hình ảnh phản chiếu này, đặc biệt là khi sản xuất dược phẩm, nhưng rất khó để tìm ra phương pháp hiệu quả để thực hiện điều này.
Khái niệm được phát triển bởi Benjamin List và David MacMillan – xúc tác hữu cơ phi đối xứng – đơn giản nhưng nó tuyệt vời. Thực tế là nhiều người đã thắc mắc tại sao chúng ta không nghĩ ra nó sớm hơn.
Tại sao ư? Đây không phải là câu hỏi dễ trả lời, nhưng trước khi trả lời, chúng ta cần nhìn lại lịch sử một cách nhanh chóng. Chúng ta sẽ xác định các thuật ngữ xúc tác và chất xúc tác, và tạo tiền đề cho Giải Nobel Hóa học năm 2021.
Đôi nét về lịch sử
Chất xúc tác đẩy nhanh các phản ứng hóa học
Vào thế kỷ 19, khi các nhà hóa học bắt đầu khám phá cách mà các hóa chất khác nhau phản ứng với nhau, họ đã có một số khám phá kỳ lạ.
Ví dụ, nếu họ cho bạc vào cốc có chứa hiđro peoxit (H2O2 ), hiđro peoxit đột ngột bắt đầu phân hủy thành nước (H2O) và oxi (O2). Nhưng bạc – khi bắt đầu quá trình – dường như không bị ảnh hưởng bởi phản ứng. Tương tự, một chất thu được từ ngũ cốc nảy mầm có thể phân hủy tinh bột thành glucose.
Năm 1835, nhà hóa học nổi tiếng người Thụy Điển Jacob Berzelius bắt đầu nhận thấy một mô hình trong điều này.
Trong báo cáo hàng năm của Viện Hàn lâm Khoa học Hoàng gia Thụy Điển, mô tả tiến bộ mới nhất trong vật lý và hóa học, ông viết về một “lực” mới có thể “tạo ra hoạt động hóa học”.
Ông đã liệt kê một số ví dụ trong đó chỉ cần sự hiện diện của một chất đã bắt đầu một phản ứng hóa học, cho biết hiện tượng này dường như phổ biến hơn nhiều so với những gì người ta nghĩ trước đây. Ông tin rằng chất có một lực xúc tác và gọi hiện tượng đó là sự xúc tác của chính nó.
Chất xúc tác sản xuất nhựa, nước hoa và thực phẩm
Rất nhiều nước đã chảy qua pipet của các nhà hóa học kể từ thời Berzelius. Họ đã phát hiện ra vô số chất xúc tác có thể phá vỡ các phân tử hoặc liên kết chúng lại với nhau.
Nhờ đó, giờ đây họ có thể tạo ra hàng nghìn chất khác nhau mà chúng ta sử dụng trong cuộc sống hàng ngày, chẳng hạn như dược phẩm, chất dẻo, nước hoa và hương liệu thực phẩm.
Thực tế là, theo một cách nào đó, người ta ước tính rằng 35% tổng GDP của thế giới liên quan đến xúc tác hóa học. Về nguyên tắc, tất cả các chất xúc tác được phát hiện trước năm 2000 đều thuộc một trong hai nhóm: chúng là kim loại hoặc enzym.
Kim loại thường là chất xúc tác tuyệt vời vì chúng có khả năng đặc biệt để tạm thời chứa các điện tử hoặc cung cấp chúng cho các phân tử khác trong một quá trình hóa học.
Điều này giúp nới lỏng liên kết giữa các nguyên tử trong phân tử, do đó các liên kết bền vững có thể bị phá vỡ và các liên kết mới có thể hình thành.
Tuy nhiên, một vấn đề với một số chất xúc tác kim loại là chúng rất nhạy cảm với oxy và nước, do đó, để chúng hoạt động, chúng cần một môi trường không có oxy và độ ẩm.
Điều này khó đạt được trong các ngành quy mô lớn. Ngoài ra, nhiều chất xúc tác kim loại là kim loại nặng, có thể gây hại cho môi trường.
Chất xúc tác của cuộc sống hoạt động với độ chính xác đáng kinh ngạc
Dạng thứ hai của chất xúc tác bao gồm các protein được gọi là enzym. Tất cả các sinh vật có hàng ngàn loại enzym khác nhau điều khiển các phản ứng hóa học cần thiết cho sự sống.
Nhiều enzym là những chuyên gia về xúc tác phi đối xứng và về nguyên tắc, luôn tạo ra một hình ảnh phản chiếu trong số hai hình ảnh có thể. Chúng cũng làm việc song song với nhau; khi một enzym kết thúc với một phản ứng, một enzym khác sẽ tiếp nhận.
Bằng cách này, chúng có thể tạo ra các phân tử phức tạp với độ chính xác đáng kinh ngạc, chẳng hạn như cholesterol, chất diệp lục hoặc độc tố được gọi là strychnine, là một trong những phân tử phức tạp nhất mà chúng ta biết.
Bởi vì các enzym là chất xúc tác hiệu quả như vậy, các nhà nghiên cứu trong những năm 1990 đã cố gắng phát triển các biến thể enzym mới để thúc đẩy các phản ứng hóa học cần thiết cho nhân loại.
Một nhóm nghiên cứu làm việc về vấn đề này có trụ sở tại Viện Nghiên cứu Scripps ở miền nam California và do Carlos F. Barbas III quá cố lãnh đạo.
Benjamin List đã có một vị trí sau tiến sĩ (postdoctoral) trong nhóm nghiên cứu của Barbas khi ý tưởng tuyệt vời dẫn đến một trong những khám phá đằng sau giải Nobel Hóa học năm nay ra đời.
Công trình đột phá
Benjamin List
Benjamin List đã làm việc với các kháng thể xúc tác. Thông thường, các kháng thể bám vào vi-rút hoặc vi khuẩn lạ trong cơ thể chúng ta, nhưng các nhà nghiên cứu tại Scripps đã thiết kế lại chúng để thay vào đó chúng có thể thúc đẩy các phản ứng hóa học.
Trong quá trình làm việc với các kháng thể xúc tác, Benjamin List bắt đầu suy nghĩ về cách thức hoạt động của các enzym. Chúng thường là những phân tử khổng lồ được xây dựng từ hàng trăm loại axit amin.
Ngoài các axit amin này, một tỷ lệ đáng kể các enzym cũng có các kim loại giúp thúc đẩy các quá trình hóa học.
Nhưng nhiều enzym xúc tác các phản ứng hóa học mà không cần sự trợ giúp của kim loại. Đây là điểm cốt lõi! Thay vào đó, các phản ứng được điều khiển bởi một hoặc một vài axit amin riêng lẻ trong enzym.
Câu hỏi khó hiểu của Benjamin List là: các axit amin có phải là một phần của enzym để xúc tác một phản ứng hóa học không? Hay một axit amin đơn lẻ, hoặc các phân tử đơn giản tương tự khác, có thể làm công việc tương tự?
Ông biết rằng đã có nghiên cứu từ đầu những năm 1970 nơi một axit amin gọi là proline đã được sử dụng làm chất xúc tác – nhưng đó là cách đây hơn 25 năm.
Chắc chắn, nếu proline thực sự là một chất xúc tác hiệu quả, ai đó sẽ tiếp tục làm việc với nó?
Đây ít nhiều là những gì Benjamin List đã nghĩ; ông cho rằng lý do tại sao không ai tiếp tục nghiên cứu hiện tượng này là nó hoạt động không hiệu quả.
Không có bất kỳ kỳ vọng thực sự nào, ông đã kiểm tra xem liệu proline có thể xúc tác phản ứng aldol, trong đó các nguyên tử carbon từ hai phân tử khác nhau được liên kết với nhau hay không. Đó là một nỗ lực đơn giản, thật tuyệt vời, đã có hiệu quả ngay lập tức.
Với các thí nghiệm của mình, Benjamin List không chỉ chứng minh rằng proline là một chất xúc tác hiệu quả, mà còn rằng axit amin này có thể thúc đẩy quá trình xúc tác không đối xứng. Trong số hai hình ảnh phản chiếu có thể xảy ra, một trong số chúng hình thành phổ biến hơn nhiều so với hình ảnh còn lại.
Không giống như các nhà nghiên cứu trước đây đã thử nghiệm proline như một chất xúc tác, Benjamin List hiểu được tiềm năng to lớn mà nó có thể có.
So với cả kim loại và enzym, proline là một công cụ đáng mơ ước của các nhà hóa học. Nó là một phân tử rất đơn giản, rẻ và thân thiện với môi trường.
Khi ông công bố khám phá của mình vào tháng 2 năm 2000, List đã mô tả xúc tác phi đối xứng với các phân tử hữu cơ là một khái niệm mới với nhiều cơ hội: “Việc thiết kế và sàng lọc những chất xúc tác này là một trong những mục tiêu trong tương lai của chúng tôi”.
Tuy nhiên, ông không đơn độc trong việc này. Trong một phòng thí nghiệm xa hơn về phía bắc California, David MacMillan cũng đang làm việc để hướng tới mục tiêu tương tự.
David MacMillan
Hai năm trước, David MacMillan đã chuyển từ Harvard đến UC Berkeley. Tại Harvard, ông đã làm việc để cải thiện xúc tác phi đối xứng bằng cách sử dụng kim loại.
Đây là một lĩnh vực đang thu hút rất nhiều sự chú ý của các nhà nghiên cứu, nhưng David MacMillan lưu ý rằng các chất xúc tác được phát triển hiếm khi được sử dụng trong công nghiệp như thế nào.
Ông ta bắt đầu nghĩ về lý do tại sao và cho rằng các kim loại đơn giản nhạy cảm là quá khó và đắt tiền để sử dụng.
Việc đạt được các điều kiện không có oxy và không có độ ẩm theo yêu cầu của một số chất xúc tác kim loại là tương đối đơn giản trong phòng thí nghiệm, nhưng việc tiến hành sản xuất công nghiệp quy mô lớn trong những điều kiện như vậy rất phức tạp.
Kết luận của ông là nếu các công cụ hóa học mà ông đang phát triển trở nên hữu ích, thì ông cần phải suy nghĩ lại. Vì vậy, khi chuyển đến Berkeley, ông đã bỏ lại kim loại.
Thay vào đó, David MacMillan bắt đầu thiết kế các phân tử hữu cơ đơn giản – giống như kim loại – có thể tạm thời cung cấp hoặc chứa các electron.
Ở đây, chúng ta cần định nghĩa phân tử hữu cơ là gì – nói ngắn gọn, đây là những phân tử cấu tạo nên mọi sinh vật. Chúng có một khung nguyên tử cacbon ổn định. Các nhóm hóa học hoạt động được gắn vào khung carbon này, và chúng thường chứa oxy, nitơ, lưu huỳnh hoặc phốt pho.
Do đó, các phân tử hữu cơ bao gồm các nguyên tố đơn giản và phổ biến, nhưng tùy thuộc vào cách chúng được kết hợp với nhau, chúng có thể có các đặc tính phức tạp.
Kiến thức về hóa học của David MacMillan cho ông biết rằng để một phân tử hữu cơ xúc tác cho phản ứng mà ông quan tâm, nó cần phải có khả năng hình thành ion iminium. Nó chứa một nguyên tử nitơ, có ái lực vốn có với các điện tử.
Ông đã chọn một số phân tử hữu cơ có các đặc tính phù hợp, và sau đó kiểm tra khả năng của chúng để tạo ra phản ứng Diels – Alder, phản ứng mà các nhà hóa học sử dụng để tạo ra các vòng nguyên tử cacbon.
Đúng như ông ấy đã hy vọng và tin tưởng, nó đã hoạt động xuất sắc. Một số phân tử hữu cơ cũng rất tốt ở xúc tác phi đối xứng. Trong số hai hình ảnh phản chiếu có thể có, một trong số chúng chiếm hơn 90% sản phẩm.
Khi David MacMillan sẵn sàng công bố kết quả của mình, ông nhận ra rằng khái niệm xúc tác mà ông đã khám phá ra cần có một cái tên.
Thực tế là trước đây các nhà nghiên cứu đã thành công trong việc xúc tác các phản ứng hóa học bằng cách sử dụng các phân tử hữu cơ nhỏ, nhưng đây là những ví dụ riêng biệt và không ai nhận ra rằng phương pháp này có thể được tổng quát hóa.
David MacMillan muốn tìm một thuật ngữ để mô tả phương pháp này để các nhà nghiên cứu khác hiểu rằng có nhiều chất xúc tác hữu cơ hơn cần khám phá. Sự lựa chọn của ông là organocatalysis (xúc tác hữu cơ).
Vào tháng 1 năm 2000, ngay trước khi Benjamin List công bố khám phá của mình, David MacMillan đã gửi bản thảo của mình để xuất bản trên một tạp chí khoa học.
Phần giới thiệu nêu rõ: “Ở đây, chúng tôi giới thiệu một chiến lược mới cho quá trình xúc tác hữu cơ mà chúng tôi mong đợi sẽ có thể đáp ứng được với một loạt các phép biến đổi phi đối xứng”.
Bùng nổ sử dụng
Độc lập với nhau, Benjamin List và David MacMillan đã phát hiện ra một khái niệm hoàn toàn mới về xúc tác.
Kể từ năm 2000, sự phát triển trong lĩnh vực này gần như có thể được ví như một cơn sốt vàng, trong đó List và MacMillan duy trì các vị trí dẫn đầu.
Họ đã thiết kế vô số chất xúc tác hữu cơ rẻ và ổn định, có thể được sử dụng để thúc đẩy một loạt các phản ứng hóa học.
Chất xúc tác không chỉ thường bao gồm các phân tử đơn giản, trong một số trường hợp – giống như các enzym của tự nhiên – chúng có thể hoạt động trên một băng chuyền.
Trước đây, trong các quy trình sản xuất hóa chất cần phải phân lập và tinh chế từng sản phẩm trung gian, nếu không khối lượng sản phẩm phụ sẽ quá lớn. Điều này dẫn đến một số chất bị mất đi ở mỗi bước của quá trình xây dựng hóa chất.
Các chất xúc tác hữu cơ bền hơn nhiều và có thể sử dụng trong một số bước của quy trình sản xuất liên tục. Đây được gọi là phản ứng theo dòng, có thể làm giảm đáng kể chất thải trong sản xuất hóa chất.
Tổng hợp strychnine giờ đây hiệu quả hơn 7.000 lần
Một ví dụ về cách xúc tác hữu cơ đã dẫn đến các cấu trúc phân tử hiệu quả hơn là tổng hợp phân tử strychnine tự nhiên và phức tạp đến kinh ngạc.
Nhiều người sẽ nhận ra strychnine từ những cuốn sách của Agatha Christie, nữ hoàng của những vụ giết người bí ẩn. Tuy nhiên, đối với các nhà hóa học, strychnine giống như một khối Rubik: một thử thách mà bạn muốn giải quyết trong ít bước nhất có thể.
Khi strychnine được tổng hợp lần đầu tiên, vào năm 1952, nó cần 29 phản ứng hóa học khác nhau và chỉ 0,0009% nguyên liệu ban đầu tạo thành strychnine. Phần còn lại đã bị lãng phí.
Vào năm 2011, các nhà nghiên cứu đã có thể sử dụng xúc tác hữu cơ và phản ứng domino để tạo ra strychnine chỉ trong 12 bước và quy trình sản xuất hiệu quả hơn 7.000 lần.
Sản xuất dược phẩm
Xúc tác hữu cơ đã có một tác động đáng kể đến nghiên cứu dược phẩm, thường đòi hỏi xúc tác phi đối xứng.
Cho đến khi các nhà hóa học có thể tiến hành xúc tác phi đối xứng, nhiều loại dược phẩm chứa cả hình ảnh phản chiếu của một phân tử; một trong số này hoạt động, trong khi cái kia đôi khi có thể có tác dụng không mong muốn.
Một ví dụ thảm khốc về điều này là vụ bê bối thuốc thalidomide vào những năm 1960, trong đó một hình ảnh phản chiếu của dược phẩm thalidomide đã gây ra dị tật nghiêm trọng ở hàng nghìn phôi thai đang phát triển.
Sử dụng xúc tác hữu cơ, các nhà nghiên cứu hiện có thể tạo ra một lượng lớn các phân tử phi đối xứng khác nhau một cách tương đối đơn giản.
Ví dụ, họ có thể sản xuất nhân tạo các chất có khả năng chữa bệnh mà mặt khác chỉ có thể được phân lập với một lượng nhỏ từ thực vật quý hiếm hoặc sinh vật biển sâu.
Tại các công ty dược phẩm, phương pháp này cũng được sử dụng để hợp lý hóa việc sản xuất các loại dược phẩm hiện có.
Ví dụ về điều này bao gồm paroxetine, được sử dụng để điều trị lo âu và trầm cảm, và thuốc kháng vi-rút oseltamivir, được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp.
Kết luận
Có thể liệt kê hàng nghìn ví dụ về cách sử dụng xúc tác hữu cơ – nhưng tại sao không ai đưa ra khái niệm đơn giản, xanh và rẻ này cho xúc tác không đối xứng sớm hơn?
Câu hỏi này có nhiều câu trả lời. Một là những ý tưởng đơn giản thường khó hình dung nhất. Quan điểm của chúng ta bị che khuất bởi những định kiến mạnh mẽ về cách thế giới hoạt động, chẳng hạn như ý tưởng rằng chỉ có kim loại hoặc enzym mới có thể thúc đẩy các phản ứng hóa học.
Benjamin List và David MacMillan đã thành công trong việc vượt qua những định kiến này để tìm ra một giải pháp khéo léo cho một vấn đề mà các nhà hóa học đã phải vật lộn trong nhiều thập kỷ. Do đó, các chất xúc tác hữu cơ đang mang lại – ngay bây giờ – lợi ích lớn nhất cho loài người.
Bài viết đến đây là hết rồi. Hi vọng sẽ giúp ích cho các bạn phần nào trong tương lai. Lần sau nếu có ai hỏi về chủ đề này thì hãy nhớ về hóa học đằng sau chúng nhé!
Tham khảo Nobel Prize.
Thông tin thêm
BENJAMIN LIST: Sinh năm 1968 tại Frankfurt, Đức. Bằng tiến sĩ vào năm 1997 từ Đại học GoetheFrankfurt, Đức. Giám đốc Viện Max-Planck für Kohlenforschung, Mülheim an der Ruhr, Đức.
DAVID WC MACMILLAN: Sinh năm 1968 tại Bellshill, Vương quốc Anh. Bằng tiến sĩ vào năm 1996 từ Đại học California, Irvine, Hoa Kỳ. Giáo sư tại Đại học Princeton, Hoa Kỳ.
