COVID đã tạo ra mức độ quan tâm chưa từng có đối với thuốc kháng vi-rút, nhưng chúng chỉ là sản phẩm mới nhất trong một hàng dài thuốc chống vi-rút có từ gần 70 năm trước. Bài viết sau đây sẽ xem xét một số loại thuốc quan trọng, từ thuốc kháng vi-rút đầu tiên được phê duyệt đến thuốc kháng vi-rút HIV và Cúm, cũng như tóm tắt ngắn gọn cách hoạt động của một số hợp chất này. Bạn hãy giành ít thời gian để tham khảo nhé!
Đôi nét
Từ năm 1960 đến nay, hơn 90 loại vi-rút mới đã được xác định là tác nhân gây bệnh ở người. Những bệnh do vi-rút mới này đòi hỏi phải có những tác nhân điều trị phức tạp hơn, nhưng quá trình phát triển của những chiến lược này cho đến thời điểm này diễn ra rất chậm chạp và đầy rẫy những trở ngại.
Thuốc kháng vi-rút đã phát triển với tốc độ nhanh như ốc sên, không giống như thuốc kháng sinh, trong 30 năm đã đạt được một giai đoạn điều trị tiên tiến. 34 năm trôi qua kể từ mô tả về phân tử kháng khuẩn salvarsan, “viên đạn ma thuật”, của Ehlrich vào năm 1910, đến việc phát hiện ra penicillin của Fleming vào năm 1929, đến mô tả của Domagk về prontosil, tiền chất của sulfonamid năm 1935 và phân lập streptomycin, chloramphenicol, erythromycin và tetracycline bởi Waksman năm 1944.
Tuy nhiên, phải mất hơn 60 năm để phát triển thuốc kháng vi-rút mới đạt được hiệu quả như hiện nay. Sự phát triển của phương pháp điều trị COVID là một ví dụ điển hình cho thấy sự phát triển kháng vi-rút phức tạp như thế nào và liệu pháp kháng vi-rút có mục tiêu kết hợp và cụ thể đã được chứng minh là cách tiếp cận tốt nhất để điều trị bệnh do vi-rút gây ra.
Thuốc kháng vi-rút hoạt động như thế nào?
Thuốc kháng vi-rút điều trị nhiễm trùng bằng cách ngăn chặn vi-rút lây lan khắp cơ thể của bạn. Nói cách khác, chúng hoàn toàn không tiêu diệt được vi-rút, điều này khiến việc phát triển các loại thuốc kháng vi-rút trở nên khó khăn.
1. Ngăn chặn sự lây nhiễm do vi-rút gây ra.
Một loại vi-rút, như cúm, trước tiên cần phải bám vào tế bào của con người trước khi nó có thể lây nhiễm và lây lan cho bạn. Thuốc kháng vi-rút có thể đánh lừa vi-rút gắn vào thuốc thay vì tế bào của bạn và do đó ngăn ngừa hoàn toàn sự lây nhiễm.
2. Cản trở khả năng sinh sản của vi-rút.
Khi đã vào bên trong tế bào người, vi-rút tiếp quản và bắt đầu tạo ra các bản sao của chính nó. Nó càng tạo ra nhiều bản sao, bạn càng trở nên bị nhiễm bệnh, và thường là bệnh nặng hơn. Thuốc kháng vi-rút làm gián đoạn quá trình này bên trong tế bào để ngăn vi-rút sinh sôi, điều này có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng cũng như tăng tốc độ phục hồi của bạn.
3. Ngăn chặn vi-rút lây lan khắp cơ thể.
Sau khi vi-rút biến các tế bào của bạn thành nhà máy sản xuất vi-rút, nó sẽ giải phóng tất cả các bản sao đó, sau đó sẽ đi vào mạch máu của bạn. Thuốc kháng vi-rút ngăn chặn sự lây lan bằng cách ngăn chặn sự giải phóng ban đầu của các hạt (particles) vi-rút khỏi tế bào của bạn. Thuốc kháng vi-rút như Relenza, chống lại bệnh cúm, hoạt động theo cách này.
Lịch sử ngắn gọn
1. Thuốc kháng vi-rút được chấp nhận đầu tiên
Nhiều người trong lĩnh vực kháng vi-rút công nhận cột mốc quan trọng nhất là mô tả của 5-iodo-2′-deoxyuridine (idoxuridine, IDU) của Tiến sĩ Bill Prusoff năm 1959 và việc nhận ra các đặc tính kháng vi-rút của nó. Các ấn phẩm đầu tiên về điều này và các chất tương tự nucleoside xuất hiện trên các tạp chí về ung thư với tiêu đề là phát triển các phân tử để can thiệp vào tổng hợp DNA để tạo ra thuốc kìm tế bào (cytostatic) hoặc độc tính gây độc tế bào (cytotoxic) để điều trị bệnh ung thư.
Tuy nhiên, một sản phẩm phụ quan trọng của công việc này là khám phá rằng IDU là một chất ức chế cụ thể đối với một số vi-rút DNA, đáng chú ý nhất là virus herpes simplex (HSV). Hợp chất này gây độc tế bào và do đó chỉ thích hợp cho ứng dụng tại chỗ, tuy nhiên nó vẫn được sử dụng cho đến ngày nay.
Sự phát triển của IDU từ thuốc ức chế từ phòng thí nghiệm thành thuốc kháng vi-rút hữu ích đã được thúc đẩy bởi một số nhà tiên phong đáng chú ý, đặc biệt là bác sĩ nhãn khoa, Tiến sĩ Herbert Kaufman, người đã chứng minh giá trị lâm sàng của nó vào năm 1962 và sau đó là giá trị của trifluorothymidine (TFT) vào năm 1964.
2. Thuốc kháng vi-rút tổng hợp đầu tiên
Mô tả đầu tiên về hoạt động kháng vi-rút của adenine arabinoside (vidarabine, ara-A) bởi M. Privat de Garilhe và J. De Rudder cũng có từ năm 1964. Ara-A là chất đầu tiên trong số các chất tương tự nucleoside không độc hại để được cung cấp một cách hệ thống.
Ngoài ra, công việc của Tiến sĩ Richard Whitley đã được chứng minh là không thể nghi ngờ giá trị lâm sàng của hợp chất này, cho thấy lần đầu tiên, việc cung cấp dịch vụ điều trị đã được bắt đầu ở giai đoạn đầu của bệnh, có thể cắt giảm bệnh herpes zoster (bệnh giời leo) trong việc ức chế miễn dịch và đảo ngược khả năng sự tiến triển gây chết người của bệnh viêm não do herpes và áp đảo nhiễm trùng herpes thỉnh thoảng xảy ra ở trẻ sơ sinh.
3. Thuốc kháng vi-rút có tính chọn lọc cao đầu tiên
Lịch sử về nguồn gốc của thuốc kháng vi-rút sẽ không hoàn chỉnh nếu không thừa nhận tác động to lớn của hợp chất acyclovir. Giống như IDU, acyclovir là kết quả của một chương trình phát triển thuốc không chủ yếu nhằm vào thuốc kháng vi-rút.
Tên của Tiến sĩ Gertrude (Trudy) Elion và Tiến sĩ Howard Schaeffer (Burroughs Wellcome, Hoa Kỳ) có liên kết chặt chẽ với hợp chất này, mặc dù các đặc tính kháng vi-rút mạnh mẽ của nó lần đầu tiên được phát hiện bởi Tiến sĩ Peter Collins và John Bauer tại Phòng thí nghiệm Wellcome (Anh), nơi hợp chất đã được gửi để đánh giá hoạt động kháng vi-rút. Tiến sĩ Bauer đã đặt ra thuật ngữ acycloguanosine, mặc dù điều này sau đó đã bị loại bỏ để ủng hộ thuật ngữ chung acyclovir (aciclovir).
Tiến sĩ Elion và các đồng nghiệp của bà đã đưa ra một cơ chế hoạt động chính xác và tính kỹ lưỡng của công việc này cũng như các dữ liệu dược lý liên quan là yếu tố quyết định đối với việc chấp nhận sớm hợp chất. Acyclovir được chứng minh là chất nền cho deoxyribopyrimidine kinase được mã hóa HSV (bệnh do vi-rút Herpes), thường được gọi là thymidine kinase (TK).
Sau đó, acyclovir monophosphat tiếp tục được phosphoryl hóa bởi các kinase của tế bào và kết quả là acyclovir triphosphat là một chất ức chế tự sát tiềm năng của DNA polymerase herpes specified. Thực tế là chất tương tự (deoxy)-guanosine đóng vai trò là chất nền cho vi-rút deoxyribopyrimidine kinase là một trở ngại lớn trong việc làm sáng tỏ cơ chế hoạt động, nhưng cuối cùng điều này đã được giải quyết.
Acyclovir đã được công nhận là một trong những loại thuốc an toàn nhất mọi thời đại mà hầu như không có tác dụng phụ nào được mô tả trong suốt 21/2 thập kỷ sử dụng (ngoại trừ những tác động liên quan đến độ hòa tan trong nước thấp của hợp chất), kể cả những người đã sử dụng hợp chất này trong 20 năm để ngăn chặn HSV tái phát.
Acyclovir là hợp chất kháng vi-rút có tính chọn lọc cao đầu tiên, và nó là nguyên mẫu được mô tả như một chất tương tự nucleoside “thế hệ thứ hai”. Cuối cùng, nó đã trở thành một loại thuốc không kê đơn ở Anh, một sự phát triển không thể tưởng tượng được thậm chí vài năm trước đó.
4. Thuốc ức chế protease đầu tiên
Việc làm sáng tỏ bộ gen HIV đã tiết lộ ở giai đoạn đầu sự tồn tại của protease do vi-rút chỉ định và đây là mục tiêu được công bố của một số công ty dược phẩm hàng đầu. Nhóm các nhà hóa học và vi-rút học phân tử tại Roche do Tiến sĩ Joe Martin và Noel Roberts dẫn đầu đã thành công trong việc tổng hợp saquinavir, một trạng thái chuyển đổi đầu tiên dựa trên peptide.
Saquinavir được chứng minh là có hoạt tính ở nồng độ nano và là một trong những chất kháng vi-rút mạnh nhất chưa được mô tả. Saquinavir sớm được tham gia cùng với một số hợp chất tương tự khác được sản xuất bởi các công ty cạnh tranh. Hiện tại, bảy chất ức chế protease đã được cấp phép để điều trị nhiễm HIV: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir và atazanavir.
5. Thuốc kháng vi-rút HIV đầu tiên
Khoa học nghiên cứu về thuốc kháng vi-rút đã rất tiên tiến khi HIV / AIDS xuất hiện như một bệnh vi-rút mới phát triển vào đầu những năm 1980. Hợp chất kháng vi-rút hiệu quả đầu tiên (AZT, azidothymidine) đã nằm trong thư viện các hợp chất được kiểm tra bởi Burroughs Wellcome và Viện Ung thư Quốc gia (Hoa Kỳ), và đã kịp thời được báo cáo vào năm 1985 là một chất ức chế cụ thể đối với các retrovirus, bao gồm cả HIV.
Cơ chế hoạt động của AZT dựa trên sự phosphoryl hóa thuốc bởi các enzym tế bào thành AZT triphosphat, sau đó tương tác tại vị trí liên kết cơ chất của enzym sao chép ngược (reverse transcriptase) HIV, do đó hoạt động như một chất kết thúc chuỗi.
Việc phát hiện ra AZT được theo sau bởi một số chất tương tự dideoxynucleoside (ddN) khác (ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, (-) FTC) và hiện tại các chất tương tự ddN, còn được gọi là NRTIs (tức là nucleoside đảo ngược chất ức chế men sao chép) được cấp phép chính thức để điều trị nhiễm HIV.
Tất cả các NRTI này hoạt động theo một kiểu tương tự: sau khi được phosphoryl hóa thành triphosphat, chúng tương tác với tư cách là ‘chất kết thúc chuỗi’ của enzym phiên mã ngược HIV, do đó ngăn cản sự hình thành DNA của vi-rút và điều đó sẽ vĩnh viễn hóa tình trạng lây nhiễm (sau khi tích hợp vi-rút DNA vào hệ gen của tế bào chủ).
6. Thuốc kháng vi-rút bệnh cúm
Cúm NA (neuraminidase) được biết là tương tác với dư lượng axit sialic trên màng huyết tương tế bào vật chủ và sản phẩm đầu tiên trong số một số chất tương tự axit sialic, Neu5Ac2en, do M. von Itzstein và các đồng nghiệp của ông thiết kế vào năm 1993, dựa trên cấu trúc tinh thể của cúm NA, đã dẫn đến sự phát triển của 4-guanidino-Neu5Ac2en (desnza), chất ức chế NA đầu tiên, được Glaxo đưa ra thị trường. Một khó khăn với hợp chất này là khả dụng sinh học qua đường miệng kém, đòi hỏi phải áp dụng nó bằng cách hít thở.
Các chất ức chế NA khác được điều chỉnh trên dư lượng axit sialic theo sau, bao gồm sự thành công của oseltamivir thành (được phát triển tại Gilead sciences và được C.U. Kim và cộng sự báo cáo lần đầu tiên vào năm 1997), trong đó vòng xyclohexene được giới thiệu và glycerol phân cực được thay thế bằng một chuỗi bên ưa béo hơn.
Hơn nữa, oseltamivir là một ethyl ester có khả năng sinh học qua đường uống và dễ dàng chuyển đổi thành carboxylate hoạt tính bởi các esterase trong gan, một phương pháp tiếp cận tiền dược lần đầu tiên được sử dụng cho hợp chất chống viêm da famciclovir.
7. Thuốc kháng vi-rút COVID-19 đầu tiên
Remdesivir, được bán dưới tên thương hiệu Veklury, là một thuốc kháng vi-rút phổ rộng được công ty dược phẩm sinh học Gilead Sciences phát triển. Nó được đưa vào cơ thể qua đường tiêm tĩnh mạch. Trong đại dịch COVID-19, remdesivir đã được phê duyệt hoặc cho phép sử dụng khẩn cấp để điều trị COVID-19 ở khoảng 50 quốc gia. Các hướng dẫn cập nhật từ Tổ chức Y tế Thế giới vào tháng 11 năm 2020 bao gồm khuyến cáo có điều kiện chống lại việc sử dụng remdesivir để điều trị COVID-19.
Remdesivir ban đầu được phát triển để điều trị viêm gan C, và sau đó được nghiên cứu để chữa bệnh do vi-rút Ebola và nhiễm vi-rút Marburg trước khi được nghiên cứu như một phương pháp điều trị sau khi nhiễm COVID-19.
Bài viết đến đây là hết rồi. Hi vọng sẽ giúp ích cho các bạn phần nào trong tương lai. Lần sau nếu có ai hỏi về chủ đề này thì hãy nhớ về hóa học đằng sau chúng nhé!
Tham khảo CV Bryan-Marrugo, Insider, Hugh J. Field, DJ Bauer, C&EN và Wikipedia.
